虽然三 X 染色体综合征是遗传疾病，但它通常不是遗传所致，而是由随机遗传错误引起。
正常情况下，人类每个细胞中有 46 条染色体，组成 23 对，包括两个性染色体。一组染色体来自母亲，而另一组来自父亲。这些染色体包含基因，基因携带的指令决定了一切，从身高到眼睛颜色。
性染色体对（XX 或者 XY）决定了孩子的性别。母亲只能给孩子一条 X 染色体，而父亲可以传给孩子一条 X 或者 Y 染色体：
如果孩子从父亲那里得到一条 X 染色体，则 XX 染色体对让孩子在基因上成为女性。
如果孩子从父亲那里得到一条 Y 染色体，则 XY 染色体对让孩子在基因上成为男性。
由于细胞分裂时的随机错误，三 X 染色体综合征女性患者的细胞中含有第三条 X 染色体。这一错误可能发生在受孕之前或胚胎发育的早期，导致以下类型的三 X 染色体综合征之一：
不分离。在大多数情况下，母亲的卵子或者父亲的精子分裂不正确，导致孩子中出现一条额外的 X 染色体。这种随机错误称之为不分离，孩子体内的所有细胞都将有额外的 X 染色体。
镶嵌。有时，额外染色体的结果由胚胎发育早期随机事件引起的不正确细胞分裂造成。如果是这种情况，孩子患有镶嵌型三 X 染色体综合征，仅有一些细胞有额外的 X 染色体。镶嵌型女性患者的症状可能不太明显。
三 X 染色体综合征也叫做 47,XXX 综合征，因为额外的 X 染色体导致每个细胞中有 47 条染色体，而不是通常的 46 条。